“靶”握银屑病关节炎治疗新机遇，PDE4抑制剂谱写治疗新高度
银屑病关节炎（PsA）是一种以累及脊柱和/或外周关节为主的银屑病相关的慢性进展性炎性关节炎。其临床表现复杂，具有显著的异质性，近50%的患者可在诊断2年内出现关节的侵蚀破坏，造成不可逆的损毁[1]。
根据《银屑病关节炎诊疗规范》，PsA在我国的患病率为0.01%~0.1%，7%~42%的银屑病可发生PsA，且随着银屑病病程的延长其患病率逐渐升高[2]。不仅如此，PsA导致的痛苦和残疾严重地降低了患者的生活质量，导致本病的治疗相当棘手。
对于活动期PsA来说，理想的干预方法需同时考虑其皮肤和关节症状。过去传统治疗方法虽在大部分患者中可取得较好疗效，但仍有部分顽固病例不能得以很好控制，故临床上需要更多新的治疗药物。2014年9月，美国FDA正式批准PDE4抑制剂阿普米司特用于治疗PsA，自此，PsA的治疗策略进一步优化。在此背景下，医学界特别荣幸邀请到上海市第六人民医院风湿免疫科主任戴生明教授，与教授一起探讨新时代PsA的治疗之路，共享学术和思想的碰撞。
PsA可发生于任何年龄，高峰年龄为30~50岁，且无性别差异。它的发生与遗传、免疫因素密切相关，感染、创伤、精神压力等内外环境因素均有促发作用。相关报道显示，患者从皮肤银屑病到出现PsA的平均病程为10年左右。75%~84%的患者会现有皮损症状，但也有15%的关节炎与皮损同时发生或者先于皮损，给早期诊断带来困难[3]。
“银屑病不仅仅只是皮肤疾病，更是一种全身系统性疾病。PsA本质上是与银屑病密切相关的，因为它不仅有皮肤表现，更有关节表现。”戴教授对PsA疾病特点详细解释到，“在临床上，有很多银屑病患者出现关节疼痛，但并不会把该症状与银屑病结合在一起，所以极有可能造成疾病的误诊和漏诊。实际上，PsA临床表现复杂，轻者仅出现手指或脚趾肿胀，重者表现为全身关节肿痛。除此之外，PsA与类风湿关节炎不同，由于没有相关生物标志物用于疾病筛查，所以对临床医生作为疾病诊断提出来更高的要求。”
实际上，PsA的发生发展与工业化、城镇化息息相关，工业化程度越高，PsA罹患人群数量就越多。此前戴教授与上海市五家皮肤科医院的专家联合进行的流行病学调查显示，在纳入的2000多名银屑病患者中，大概有一半被诊断出PsA，足以证明该疾病负担巨大。
“1973年，Wright教授就将PsA划分为非对称性少关节型、远端关节型、残毁性关节型等五型，当然从今天的眼光来看这种分型不是非常的科学。”对于PsA常见临床表现及类型，戴教授谈到，“目前临床上将PsA分为外周关节炎型和中轴关节炎型[4]。前者可表现为手指关节、腕关节、肘关节等部位受累，且发病初期，仅出现非对称性、局限性的寡关节炎，随着病程的演变，逐渐出现多关节炎，有些患者还会出现附着点炎。中轴关节炎型主要累及颈椎、胸椎，且在关节损害方面，以骨质增生为主要表现，二者恰好也是中老年人群的常患疾病。因此如何区别这两种类型的骨质增生，更需要我们风湿科医生整合各种信息，凭借自身的临床经验和细心的检查才能顺利完成。”
目前公众对于PsA的认知程度较低，再加上银屑病属于皮肤科疾病，患者往往不知道银屑病与关节炎间有内在联系，不能主动提供相关病史，所以PsA漏诊现象并不少见。一项西班牙的研究发现，PsA患者诊断延迟时间平均（4.01±1.42）年[5]；美国一项研究表明，PsA诊断延误的中位数时间是2.5年（IQR0.5~7.3年），其中青年患者或肥胖患者的诊断延误时间更长[6]。
对于如何规避PsA的漏诊现象，戴教授给出相关建议，“PsA漏诊的情况，在世界各国都是存在的。比如在欧洲PsA平均延误时间是4.4年，漏诊率超过50%。所以对于PsA患者，我们应该利用常规筛查工具来进行筛查，其中早期银屑病关节炎筛查问卷筛查PsA的敏感性和特异性的综合表现稍优于其他筛查工具。今后我们也可以搭建相关平台，方便患者对照自身情况进行筛查，当然这一切都需要皮肤科医生进行推广，让患者具备相关意识。这样如果当银屑病患者出现关节疼痛时，便会提醒医生转变诊断方向，从而对PsA及早干预。”
过去在风湿病学领域，“达标治疗”理念率先被提出，此后不断为大家所接受，并被引入其他疾病治疗。对于活动性PsA，《2018年ACR/NPF银屑病关节炎治疗指南》[7]也推荐使用“达标治疗”策略。戴教授进一步指出，“对于外周型PsA患者，一般主张早期使用传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），比如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶或来氟米特等，如果6个月内治疗效果不佳，可以将两种csDMARDs联合应用。6个月后还可以升级为靶向类药物治疗；对于伴发活动性中轴关节炎的患者，可以先从非甾体抗炎药开始，2到4周之后病情缓解，便可再持续治疗至12周。如果12周之后仍未达标，便可换用靶向药物。后期患者症状得到大幅度改善，仅剩一到两个关节肿胀时，还可考虑在关节腔注射糖皮质激素。”
随着对疾病发生机制的深入研究，靶向治疗奠定了PsA的精准治疗的基础。生物制剂以及小分子药物阿普米司特进一步丰富了PsA的治疗策略。2014年，阿普米司特作为第一个口服药物，被美国FDA批准用于治疗PsA，自此便开启了PsA治疗新格局。
根据III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究PALACE-1、PALACE-2和 PALACE-3研究，患者随机接受安慰剂、阿普米司特20mg bid及阿普米司特30 mg bid治疗，结果显示，阿普米司特组患者在16周达到ACR20的患者比例优于安慰剂组[PALACE-1研究：安慰剂组（19.4%）vs 20mg组（31.3%，p=0.014）vs 30mg组（39.8%，p=0.0001)；PALACE-2研究：安慰剂组（19.5%）vs 20mg组（38.4%，p=0.0002）vs 30mg组（34.4%，p=0.0024)]。安全性方面，最常见的不良事件是腹泻（2.9%）、恶心（1.8%）和头痛（3.0%），大多数AE症状轻微，鲜少出现严重AE，因而安全性良好[8]。
另外，基于PALACE1-3研究，研究者进一步发现，持续接受阿普米司特治疗的患者并未出现新的安全性问题以及AE发生率和严重程度的增加，且治疗效果可持续。根据长期结果来看，在第260周时，67.2%的患者达ACR20，分别有44.4%和27.4%达到ACR50和ACR70（图1）。基于以上研究数据，阿普米司特是治疗PsA的长期安全有效的选择之一[9]。
图1 在260周内PsA患者达到ACR20、ACR50或ACR70反应的比例
对于阿普米司特治疗PsA的安全性，戴教授也进行了补充说明，“治疗PsA的其他药物，比如TNF-α拮抗剂，它的不良反应包括继发感染，尤其是结核感染，还有一个就是肾功能不全等等；IL-17抑制剂的主要不良反应也有感染，另外如果患者存在肠道病变，IL-17抑制剂会导致病变加重。相比较而言，阿普米司特不会引起严重的并发症，尤其对于乙肝患者，不会引起乙肝复发，这也是该药物最大的优势。”
鉴于阿普米司特的疗效和安全性，2022年西班牙风湿免疫科相关专家提出临床应用阿普米司特治疗PsA的指导建议[10]，如经DMARDs治疗失败或有禁忌证的患者，包括那些由于生物治疗的疗效/安全性而在医学上被认为不适宜使用的患者，阿普米司特是更适宜的选择；对于附着点炎和指炎，在使用生物制剂之前，阿普米司特更适用于治疗指甲、头皮或手掌和脚底等特殊部位的PsA银屑病患者。
总而言之，随着诊断技术和治疗策略的提高，PsA的治疗取得重大突破。此外，多个国际PsA治疗指南也为PsA提供了越来越多的治疗药物和治疗选择。其中，阿普米司特凭借其安全性和疗效，在众多靶向药物中“突出重围”，显示出良好的临床价值。未来，期待风湿科医生根据PsA的严重程度和患者自身特点，为每位患者选择合适的药物，推动患者全面获益。
戴生明 教授
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先后主持国家自然科学基金课题8项、国家973计划课题1项。
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作为第一完成人或主要完成人荣获国家科技进步二等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、军队医疗成果二等奖2项、上海医学科技奖二等奖1项，等成果。
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荣获上海市“银蛇奖”一等奖、军队“科技新星”等荣誉。
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[9]Kavanaugh A, et al. Long-term experience with apremilast in patients with psoriatic arthritis: 5-year results from a PALACE 1-3 pooled analysis. Arthritis Res Ther. 2019 May 10;21(1):118.
[10]Torre Alonso JC, et al. Expert recommendations for the use of apremilast in psoriatic arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2022 May 7:S2173-5743(22)00092-2.
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