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杨斌:银屑病治疗指南和治疗目标的历史演变

 

 

作者:南方医科大学皮肤病医院 杨斌

 

一、求知探索阶段(1980年之前)

早在隋代,古籍中便有对银屑病相关症状的记载。从20世纪50年代开始,国内大多数应用于银屑病的药物或因疗效不明显,或因不良反应大而被淘汰,与国际上情况类似。雷公藤多苷具有较强的抗炎和免疫抑制作用,但对慢性斑块状银屑病效果不佳。

1984年首次全国银屑病流行病学调查报道,在562 969户家庭2 377 842人中有银屑病患者4958例,分布在3993户家庭,该3993户银屑病家庭中一级亲属患银屑病的比例高达23.65%,远高于一般人群,说明银屑病的发病与遗传显著相关。另外发现,气候、环境因素为最常见的诱因,秋冬多发。多年来不断有抗银屑病的药物问世,然而真正有效、经得起时间考验的为数不多。

二、研究升华阶段(1980—2003年)

1980年以来,大量学者研究表明,银屑病发病机制可能与免疫相关。1986年,BAKER等人发现银屑病表皮中T辅助细胞的进入和激活,表明免疫因素与银屑病发病相关。此后,银屑病发病机制的研究越来越多地集中在免疫因素相关。研究发现银屑病表型与人类白细胞抗原(HLA)中HLA-CW6和HLA-DR7相关。角质形成细胞中存在免疫缺陷,当其被触发时,会导致负责炎症细胞募集的细胞因子释放。银屑病皮损中存在CD4+和CD8+淋巴细胞。从病变中分离出的T细胞是T辅助1(Th1)细胞因子亚型的克隆,并可释放导致角质形成细胞过度增殖的生长因子和细胞因子。有证据表明细菌超抗原在疾病的发病机制中也起到一定作用。

Th1细胞被视作银屑病发病的主导者。免疫系统探索初期,人们认为免疫系统是二元的,主要由Th1和Th2两种细胞亚群构成。因为皮损组织内干扰素γ(IFN-γ)水平高,所以分泌IFN-γ的Th1细胞被认为在银屑病发病中占主导地位。IL-12在Th1发育分化中作用关键,因此银屑病早期疾病模型中,将IFN-γ与IL-12的协同作用视作主要病理机制。

各种免疫相关治疗银屑病的药物纷纷进入临床,包括卡泊三醇、维A酸、环孢素等。遵循指南情况下,通过研究讨论最终确定该阶段银屑病治疗手段的获益风险顺序分别为:中波紫外线>光化学疗法>甲氨蝶呤>阿维A>环孢素。疗效的评估指标为自基线75%的改善。药物治疗受限于副作用,1991年英国皮肤科医师协会指南推荐以光疗为主,系统性治疗可尝试与光疗联合使用,但因治疗药物具有致死风险,应密切关注禁忌证。

三、治疗突破阶段(2004年至今)

2000年以来,研究发现肿瘤坏死因子(TNF)-α可能是银屑病炎症反应的始动因素。有效治疗银屑病后,血清和病灶TNF浓度降低,与临床改善相关,表明其在疾病中有重要作用。2004年依那西普在FDA和欧洲药品管理局获批,开启银屑病生物治疗时代。其他TNF靶向药物如英夫利昔单抗、阿达木单抗也随之研发成功。除了针对TNF的靶向治疗,还有靶向T细胞或抗原呈递细胞的药物,如依法利珠单抗和阿法赛特单抗,但由于两者容易诱发病毒感染和免疫抑制而下市。由于生物制剂大大提高了疗效,银屑病治疗有了明确的目标,指南以银屑病面积与严重度指数改善达75%(PASI75)作为衡量药物是否有效的标准。

研究发现IL-12/IL-23在银屑病的发病中起到关键作用。2005年起,银屑病发病机制倾向于Th17轴的核心地位。鉴于生物制剂的良好疗效,银屑病治疗目标已更新至PASI90/100,《中国银屑病生物治疗专家共识(2019)》指出,建议以皮损完全清除或PASI90、研究者总体评分0/1作为达到满意疗效的指标。

 
 
 

1980年以前,银屑病发病机制不明,药物研发在不断尝试中摸索前行,但大多受限于其副作用,以PUVA为代表的光疗占据银屑病治疗的一席之地,并沿用至今;1980年后,大量研究集中在银屑病免疫相关机制方面,并取得了重要的进展,银屑病指南陆续出现使其治疗有章可循。系统性免疫抑制治疗可尝试与光疗联合使用,但应密切关注禁忌证;2004年以来,TNF-α、IL-23、IL-17等陆续被发现在银屑病的发病机制中发挥重要作用,银屑病之后进入生物治疗阶段;布罗利尤单抗等生物制剂,由于其优异的疗效,将治疗目标提升到PASI90/100,已被多个银屑病国际权威指南纳入治疗推荐。

来源:《中华医学信息导报》